在經(jīng)過了20年備受關(guān)注的失 敗后，基因治療zui終順利地獲得了臨床批準(zhǔn)。基因治療的概念其實很簡單：如果一個突變基因引起了問題，就用一個新的正確的拷貝來取代或是補充它。理論上，這 樣的策略不僅可以治療，還可以治愈無數(shù)的人類遺傳疾病。然而實際上，開發(fā)安全有效的基因治療卻并非是一件易事。甚至當(dāng)確定一種疾病的遺傳基礎(chǔ)變得相當(dāng)簡單 時，找到合適的傳送載體靶向機體的疾病組織，同時能避免意外的后果，在超過20年的時間里是基因治療學(xué)家們面臨的一項挑戰(zhàn)。然而越來越多的研究人員相信這 一技術(shù)正處在成為一項常規(guī)醫(yī)療服務(wù)的邊緣。

研究人員和醫(yī)學(xué)腫瘤學(xué)家David Kirn說：“這是該領(lǐng)域一個令人難以置信的激動人心的時刻。”Kirn是總部位于舊金山、主要從事溶瘤藥物開發(fā)和商業(yè)化的生物治療公司 Jennerex, Inc的創(chuàng)始人、總裁及醫(yī)學(xué)官。他表示，僅在去年一年，利用基因治療血友病、實體瘤和白血病患者就發(fā)布了幾項重大的突破，更不用說數(shù)十個試驗取得了基 因治療各種類型失明的積極結(jié)果。“這是相當(dāng)出色的，數(shù)十年的工作突然得到了真正的回報，”Kirn說。

起點

基因治療并不總是處于這樣的歡樂時光，該領(lǐng)域在其初期蓬勃發(fā)展，獲得批準(zhǔn)的基因治療臨床 試驗呈指數(shù)增長從1989年的*達到1999年的116例。然而在這一年，基因治療試驗參與者Jessie Gelsinger，一位因X染色體上基因突變罹患一種不同尋常輕型肝病的相對健康的18歲患者，卻在接受攜帶旨在矯正這一疾病的無突變基因拷貝的腺病毒 注射4天后發(fā)生了死亡。這一病毒載體明顯引發(fā)了重大的免疫反應(yīng)導(dǎo)致了多器官衰竭和腦死亡。

隨后，從2002年開始，來自巴黎和倫敦的報告說患者在接受一種稱為重癥聯(lián)合免疫缺陷 （SCID），又稱氣泡男孩癥（bubble-boy disease）的罕見自身免疫疾病臨床試驗治療后形成了白血病樣的疾病。SCID患者缺乏功能性的免疫系統(tǒng)，因此必須在高度無菌的條件下生活以防止威脅 生命的感染。研究一開始極其順利：大部分的嬰兒能夠過上相對正常的生活，不再被限制在他們的“氣泡”中。這些試驗被認為是*個明確取得成功的基因治療。

在隨后的幾年里，20名試驗患者中有5名形成了白血病樣疾病——這一效應(yīng)被追溯為所使用 的將矯正基因傳遞至體外骨髓細胞的逆轉(zhuǎn)錄病毒載體。這種載體不恰當(dāng)?shù)貙⒒虿迦氲搅藡雰夯蚪M中靠近與白細胞增殖相關(guān)的某個原癌基因的區(qū)域，激活了該基 因，觸發(fā)了T細胞泛濫。在第二名兒童生病后，美國食品和藥物管理局（FDA）暫停了30項利用相同逆轉(zhuǎn)錄病毒的試驗，占當(dāng)時正在開展的200項基因治療試 驗大約15%的比例——FDA稱這一運動為預(yù)防措施。五名形成白血病的患者，其中一名死亡，其余的在緩解中。

“這類的事件對該領(lǐng)域產(chǎn)生了很大的負面影響，”德克薩斯大學(xué)MD安德森癌癥中心分子細胞生物學(xué)家Mien-Chie Hung回憶說。對于基因治療的興趣開始衰退，預(yù)期在數(shù)年前進入市場的治療仍然堵塞在臨床試驗過程中。

但是現(xiàn)在情況正在好轉(zhuǎn)。例如，就在去年研究人員發(fā)布了兩*國重癥聯(lián)合免疫缺陷 （SCID）基因治療的長期生存數(shù)據(jù)：zui初的英國試驗是針對X-連鎖SCID（SCID-X1），第二項試驗是針對腺苷脫氨酶（ADA）SCID。在兩項 試驗中，研究人員提取了患者的骨髓，插入功能性的致病基因拷貝，將修飾的細胞重新輸入回患者體內(nèi)。zui終結(jié)果令人驚嘆：在治療長達9年后，16位治療兒童中 的14名免疫系統(tǒng)得到了修復(fù)，能夠擺脫“氣泡”過上相對正常的生活。“這些孩子們過去生活在氣泡中，預(yù)期壽命少于20歲；他們沒有生活質(zhì)量。現(xiàn)在很多的基 本治愈。我的意思是這是一個醫(yī)學(xué)奇跡，”Kirn說。

針對大量其他疾病包括各種形式的遺傳性失明、HIV、血友病、神經(jīng)退行性疾病和各種癌癥 的許多其他的基因治療試驗?zāi)壳斑€在進行中，并生成了一些積極的結(jié)果。盡管還沒有基因治療獲得FDA批準(zhǔn)，根據(jù)clinicaltrials.gov統(tǒng)計僅 在過去的5年里有近2000項臨床試驗啟動，許多獲得了看似奇跡般的結(jié)果，由于載體和技術(shù)的改良，沒有出現(xiàn)較早期困擾該領(lǐng)域的那些破壞性副作用。

“現(xiàn)在有很多令人興奮的信息出來，”賓夕法尼亞大學(xué)醫(yī)學(xué)院及費城兒童醫(yī)院霍華德休斯醫(yī)學(xué) 研究所研究人員Katherine High說。High去年十二月合著了一份研究報告通過用腺相關(guān)病毒載體加載一個編碼凝血劑IX因子一個功能版本的基因成功對血友病B進行了基因治療。英 國的研究人員將這一載體輸入到了患有嚴重血友病B的六位患者體內(nèi)。一次治療足以提高凝血因子IX的水平，盡管仍低于正常，充足的凝血使得其中4名患者能夠 終止IX因子替代療法。另外兩位接受IX因子注射頻率減少。“對我而言，顯然基因治療將成為一系列疾病的一種治療途徑，”High.預(yù)測說。

眼睛基因治療

基因治療所造成的轟動莫過于在失明研究領(lǐng)域。因為眼睛是一個特殊的免疫特權(quán) （immune-privileged）位點，注入病毒不會引起各種免疫并發(fā)癥，這是導(dǎo)致1999年Gelsinger死亡的原因。事實上，目前針對各種 類型的失明疾病有23項已完成和正在進行的臨床試驗，還沒有嚴重的副作用被報道（未完待續(xù)……）。

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